Гемцитабин-РОНЦ лиоф. для инфузий, 1000мг № 1

Лучевая терапия
Одновременное применение (совместное или с интервалом < 7 дней): токсичность, сопряженная с таким мультимодальным лечением, зависит от множества различных факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объема облучаемой ткани.
Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единственном исследовании, в котором гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м² в течение 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, была зафиксирована значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита; а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объёма облучения 4795 см³).
Проводившиеся позже исследования (исследования II фазы при немелкоклеточном раке лёгкого) свидетельствуют о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м² (4 введения) и цисплатином в дозе 80 мг/м² (2 введения) в течение 6 недель. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии ещё не установлен для всех типов новообразований.
Последовательное применение (интервал более 7 дней): кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до или после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут разрешены острые последствия лучевой терапии.
И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).
Другие
Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

1 флакон содержит:

1 флакон содержит:

Самыми распространенными нежелательными реакциями, связанными с терапией гемцитабином, являются тошнота со рвотой или без рвоты, повышенный уровень печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы, отмечавшиеся приблизительно у 60% пациентов; протеинурия и гематурия, отмечавшиеся примерно у 50% пациентов; одышка, отмечавшаяся у 10-40% пациентов (с наибольшей частотой у больных раком легкого); аллергическая кожная сыпь, наблюдавшаяся приблизительно у 25% пациентов и связанная с зудом у 10% пациентов.
На частоту и степень тяжести нежелательных реакций влияют доза, скорость инфузии и интервалы между введениями препарата. К дозолимитирующим нежелательным реакциям относятся снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.
Данные клинических исследований
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%>), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0,1%>, <1%>), редко (≥0,01%, <0,1%), очень редко (<0,01%>); с неизвестной частотой (не может быть определена на основании доступных данных).

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы
Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени тяжести, в частности нейтропении, увеличивается, когда гемцитабин применяется в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение частоты данных нежелательных реакций не связано с увеличением частоты инфекций или геморрагических проявлений.
Утомляемость и фебрильная нейтропения возникают чаще, когда гемцитабин применяется в комбинации с паклитакселом. Утомляемость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла.
Нежелательные явления 3 степени тяжести
Гематологическая токсичность:
анемия - 5,7%, тромбоцитопения - 5,3%, нейтропения - 31,3%.
Негематологическая токсичность:
фебрильная нейтропения - 4,6%, повышенная утомляемость - 5,7%, диарея - 3,1%, моторная нейропатия - 2,3%, сенсорная нейропатия - 5,3%.
Нежелательные явления 4 степени тяжести
Гематологическая токсичность:
анемия - 1,1%, тромбоцитопения - 0,4%, нейтропения - 17,2% (нейтропения 4 степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6% пациентов).
Негематологическая токсичность:
фебрильная нейтропения - 0,4%, повышенная утомляемость - 0,8%, моторная нейропатия - 0,4%, сенсорная нейропатия - 0,4%.
Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря
Нежелательные явления 3 степени тяжести
Гематологическая токсичность:
анемия - 24%, тромбоцитопения - 29%.
Негематологическая токсичность:
тошнота и рвота - 22%, диарея - 3%, инфекция - 2%, стоматит - 1%.
Нежелательные явления 4 степени тяжести
Гематологическая токсичность:
анемия - 4%, тромбоцитопения - 29%.
Негематологическая токсичность:
инфекция - 1%.
Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников
Нежелательные явления 3 степени тяжести
Гематологическая токсичность:
анемия - 22,3%, нейтропения - 41,7%, тромбоцитопения - 30,3%, лейкопения - 48,0%.
Негематологическая токсичность:
кровотечение - 1,8%, фебрильная нейтропения - 1,1%.
Нежелательные явления 4 степени тяжести
Гематологическая токсичность:
анемия - 5,1%, нейтропения - 28,6%, тромбоцитопения - 4,6%, лейкопения - 5,1%.
Негематологическая токсичность:
инфекция без нейтропении - 0,6%.

Антидот для гемцитабина неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м² внутривенно в течение 30 минут каждые две недели.
В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости пациенту проводят симптоматическое лечение.

Терапия препаратом Гемцитабин-РОНЦ может быть назначена только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.
После разведения препарат Гемцитабин-РОНЦ вводят методом внутривенной инфузии в течение 30 минут.
Препарат Гемцитабин-РОНЦ во время инфузии переносится хорошо, может назначаться амбулаторно. В случае экстравазации инфузия должна быть сразу прекращена и затем возобновлена, используя другой кровеносный сосуд. После введения препарата необходимо внимательно следить за состоянием пациента
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в качестве монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Цисплатин вводится в дозе от 75 до 100 мг/м² один раз каждые 3 недели.
Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл•мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению
Комбинированная терапия с паклитакселом: паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/мкл.
Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м² в 1 день сразу после инфузии гемцитабина или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² наблюдается более выраженная миелосупрессия.
Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета AUC 4,0 мг/мл•мин сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут один раз в неделю в течение периода до 7 недель е последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8, 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки
Комбинированная терапия с цисплатином: при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла с последующем введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² в виде внутривенной инфузии.
Рекомендуется следующий режим лучевой терапии: облучение 50,4 Гр внешнего источника на все поле облучения в 28 фракциях, 1,8 Гр/день, 5 дней в неделю в течение 6 недель химиотерапии.
Рак желчевыводящих путей
Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в виде внутривенной инфузии в 1 день цикла с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента.
Коррекция дозы
Коррекция дозы по причине гематологической токсичности
При любом показании перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови.
В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо введение препарата отложено в соответствии со следующими схемами:
А.

* Пропущенная доза не должна вводиться в течение цикла до тех пор, пока абсолютное число гранулоцитов не достигнет показателя как минимум 0,5 х 10⁹/л, а число тромбоцитов не достигнет показателя 50 х 10⁹/л.
Б.

* Пропущенная доза не должна вводиться в течение цикла. Терапия начнется в 1 день следующего цикла, как только абсолютное число гранулоцитов достигнет показателя как минимум 1,5 х 10⁹/л, а число тромбоцитов достигнет показателя 100 х 10⁹/л.
В.

* Пропущенная доза не должна вводиться в течение цикла. Терапия начнется в 1 день следующего цикла, как только абсолютное число гранулоцитов достигнет показателя как минимум 1,5 х 10⁹/л, а число тромбоцитов достигнет показателя 100 х 10⁹/л.
При любом показании в последующих циклах доза гемцитабина должна быть снижена до 75% от начальной дозы первого цикла при наличии следующих видов гематологической токсичности:

• абсолютное число гранулоцитов < 500 x 10⁶/л в течение более 5 дней
• абсолютное число гранулоцитов < 100 х 10⁶/л в течение более 3 дней
• фебрильная нейтропения
• число тромбоцитов < 25 х 10⁹/л
• задержка цикла лечения более чем на 1 неделю вследствие токсичности.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности, наблюдаемой у пациента, дозу можно снижать с каждым циклом или в течение цикла.
Как правило, при тяжелой (3 или 4 степени) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует временно прекратить или уменьшить дозу препарата на основании решения лечащего врача. Терапия должна быть приостановлена до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.
Для получения информации о коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела при комбинированной терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Гемцитабин хорошо переносился у пациентов старше 65 лет. Нет данных о том, что для пожилых пациентов необходима коррекция дозы, помимо той, что рекомендована для всех пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени и почек
Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как полученных в ходе клинических исследований данных недостаточно для предоставления четких рекомендаций относительно коррекции дозы у данных популяций пациентов.
Дети (младше 18 лет)
Гемцитабин не рекомендуется для применения у детей младше 18 лет, поскольку данные о безопасности и эффективности применения гемцитабина у детей ограничены.

• Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

Увеличение продолжительности инфузии и повышенная частота введения препарата могут привести к повышению токсичности.
Гематологическая токсичность
Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови у пациентов, получающих терапию препаратом Гемцитабин-РОНЦ. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Миелосупрессия кратковременна, как правило, не приводит к уменьшению дозы и редко приводит к отмене терапии.
Число клеток периферической крови может продолжать уменьшаться после прекращения применения гемцитабина. У пациентов с нарушением функции костного мозга терапию следует начинать с осторожностью. При одновременном применении гемцитабина с другой химиотерапией, как и при применении других видов цитотоксической терапии, необходимо учитывать риск кумулятивной супрессии функции костного мозга.
Нарушение функции почек и печени
Следует с осторожностью применять гемцитабин у пациентов с нарушением функции печени или почек, так как полученных в ходе клинических исследований данных недостаточно для предоставления четких рекомендаций относительно коррекции дозы у данной популяции пациентов.
Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.
Необходимо регулярно проводить лабораторные исследования для оценки функции почек и печени.
Сопутствующая лучевая терапия
Сопутствующая лучевая терапия (проводимая одновременно или с разницей в ≤ 7 дней): наблюдались случаи развития токсичности.
Живые вакцины
Вакцину против желтой лихорадки и другие живые аттенуированные вакцины не рекомендуется применять у пациентов, получающих терапию гемцитабином.
Синдром обратимой задней энцефалопатии
У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии с потенциально тяжелыми последствиями.
У большинства пациентов с синдромом обратимой задней энцефалопатии наблюдались острая артериальная гипертензия и судорожная активность, но могли присутствовать и другие симптомы, например, головная боль, вялость, спутанность сознания и слепота. Диагноз подтверждается посредством проведения магнитно-резонансной томографии.
Синдром обратимой задней энцефалопатии обычно был обратимым при применении соответствующих поддерживающих мер. Если в ходе лечения развивается синдром обратимой задней энцефалопатии, применение гемцитабина следует окончательно прекратить и принять поддерживающие меры, в том числе контроль артериального давления и противосудорожную терапию.
Сердечно-сосудистая система
Из-за риска нарушений со стороны сердца и (или) сосудов при применении гемцитабина особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми явлениями в анамнезе.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Данное состояние обычно поддается лечению в случае распознавания на ранней стадии и проведения соответствующего лечения, но отмечались и летальные исходы. Состояние заключается в системном повышении проницаемости капилляров, при котором жидкости и белки из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиций.
Клинические признаки включают генерализованный отек, повышение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую артериальную гипотензию, острую почечную недостаточность и отек легкого. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров в ходе терапии, применение гемцитабина должно быть прекращено и приняты поддерживающие меры. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникать в течение более поздних циклов, и в литературе он ассоциируется с респираторным дистресс-синдромом взрослых.
Функция легких
Кроме респираторного дистресс-синдрома взрослых, другие нарушения функции легких, иногда тяжелой степени (например, отек легких, интерстициальный пневмонит), были зарегистрированы у пациентов, получавших гемцитабин. При развитии таких побочных эффектов следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии гемцитабином. Раннее использование симптоматической терапии может улучшить ситуацию.
Почки
Гемолитико-уремический синдром
У пациентов, получавших гемцитабин, редко отмечались клинические изменения, соответствующие гемолитико-уремическому синдрому (ГУС) (данные по периоду пострегистрационного применения). ГУС является нарушением, представляющим потенциальную угрозу для жизни. Необходимо прекратить терапию гемцитабином при первых признаках любого свидетельства микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстро снижающийся уровень гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой при отмене терапии и может потребоваться диализ.
Фертильность
В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим терапию гемцитабином, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. До начала лечения следует обратиться за дополнительной консультацией в отношении криоконсервации спермы из-за возможного бесплодия вследствие терапии гемцитабином.

• Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в качестве монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.
• Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.
• Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала).
• Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины.
• Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.
• Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.
• Рак желчевыводящих путей.

Гемцитабин представляет собой антиметаболит пиримидина. Препарат проявляет фазоспецифичность, действуя на клетки в S фазе (фаза синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, ДНК) и при определенных обстоятельствах блокирует развитие клеток на границе фаз G₁/S.
Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназы с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина проявляется за счет ингибирования синтеза ДНК с помощью двух механизмов действия посредством дифосфатньх и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Ингибирование данного фермента посредством дифосфатных нуклеозидов снижает концентрацию дезоксинуклеозидов в целом и дезоксинуклеозидтрифосфатов в частности. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксинуклеозидтрифоефатами за встраивание в молекулы ДНК.
Аналогичным образом небольшое количество гемцитабина может также встраиваться в молекулы рибонуклеиновой кислоты, РНК. Таким образом, сниженная внутриклеточная концентрация дезоксинуклеозидтрифосфатов усиливает встраивание трифосфатных нуклеозидов в ДНК. ДНК-полимераза эпсилон не обладает способностью выводить гемцитабин и выполнять репарацию растущих цепей ДНК. После того, как гемцитабин встраивается в ДНК, в растущие цепи ДНК добавляется еще один нуклеотид. После такого добавления происходит почти полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК (маскированная терминация цепи). После встраивания в ДНК гемцитабин, по-видимому, стимулирует запрограммированный процесс гибели клеток, известный как апоптоз.

Противоопухолевые средства; антиметаболиты; аналоги пиримидина