Холоксан порошок для приготовления раствора 2г №1

При температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.
Хранить в оригинальной упаковке.

Потенцирование миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими агентами или облучением должно быть принято во внимание. Одновременное применение ифосфамида и аллопуринола или гидрохлоротиазида может также увеличивать миелосупрессивный эффект.

- Из-за иммуносупрессантных эффектов ифосфамида следует ожидать снижения действия соответствующих вакцин. В случае живых вакцин могут развиться индуцированные ими инфекции.

- Сочетанное применение ифосфамида с варфарином может повышать антикоагулянтный эффект варфарина и, таким образом, увеличивать риск геморрагий.

- Предшествующее или одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В может усиливать нефротоксичные эффекты ифосфамида и, вследствие этого, гематотоксичность и ЦНС токсичность.

- Препараты, действующие на ЦНС (напр., противорвотные, транквилизаторы, наркотики и противогистаминные) должны применяться с особой осторожностью в случае ифосфамид-индуцированной энцефалопатии или должны быть отменены, если возможно.

- Лечение может увеличивать глюкозо-понижающий (гипогликемический) эффект производных сульфонилмочевины.

- Результаты экспериментов in vitro свидетельствуют, что бупропион преимущественно катаболизируется посредством микросомального фермента цитохром Р450 IIB6 (CYP2B6). Поэтому необходимо проявлять осторожность в случае одновременного применения бупропиона и препаратов, которые действуют на изофермент CYP2B6 (таких как орфенадрин, циклофосфамид и ифосфамид). В случае предшествующего или одновременного лечения фенобарбиталом, фенитоином, бензодиазепинами, пиримидоном, карбамазепином, рифампицином или хлоралгидратом существует риск индукции убиквитарных микросомальных изоферментов CYP, которые в частности присутствуют в печени.

- Грейпфруты содержат вещество, которое вызывает угнетение изоферментов CYP, и поэтому могут снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине при лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

- Ифосфамид может усиливать кожные реакции на облучение (ретроспективный радиационный синдром).

- По аналогии с циклофосфамидом возможны следующие взаимодействия: терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегид дегидрогеназы таких как дисульфирам (Антабус). Потенцирование мышечно-релаксирующего действия суксаметония.

1 флакон содержит:

активное вещество: ифосфамид 0,5 г, 1,0 г или 2,0 г;

вспомогательные вещества: нет.

У пациентов, получающих ифосфамид в качестве монотерапии, дозолимитирующими видами токсичности являются миелосупрессия и уротоксичность. Применение уропротектора такого, как например, месна, интенсивная гидратация и фракционирование дозы могут существенно снизить частоту гематурии, особенно макрогематурии, связанной с геморрагическим циститом. Другие значимые побочные эффекты включают алопецию, тошноту, рвоту и токсические явления со стороны ЦНС.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто ( > 1/100< 1/10); нечастые (> 1/1000< 1/100); редко (> 1/10 000< 1/1000); очень редко (> 1/10 000, вкл. единичные сообщения).

Со стороны инфекции и инвазии: часто - инфекции; нечасто - пневмония, сепсис.

Со стороны новообразований, доброкачественные и злокачественные опухоли (вкл. кисты и полипы): нечасто - вторичные опухоли, рак мочевых путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия.

Со стороны расстройства системы крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения; редко - анемия; очень редко - гемолитический уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны расстройства иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны эндокринных расстройств: нечасто - необратимые нарушения овуляции; редко - SIADH (Синдром неадекватной секреции АДГ).

Со стороны расстройства метаболизма и усвоения: часто - метаболический ацидоз; нечасто - анорексия; редко - гипонатриемия, дегидратация, задержка воды, дисбаланс электролитов; очень редко - гипокалиемия.

Со стороны психиатрических расстройств: нечасто - галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентирование, возбужденное состояние, спутанное сознание.

Со стороны расстройства нервной системы: очень часто - энцефалопатия, гиперсомния; нечасто - сонливость, забывчивость, головокружение; редко - мозжечковый синдром; очень редко - кома, судороги, полинейропатия.

Со стороны глазных расстройств: редко - нечеткое зрение; очень редко - нарушение зрения.

Со стороны расстройства сердечной деятельности: нечасто - аритмия, желудочковая аритмия, наджелудочковая аритмия, сердечная недостаточность; очень редко - остановка сердца, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистых расстройств: нечасто - кровотечение; редко - гипотензия; очень редко - тромбоэмболия.

Со стороны респираторные расстройства: редко - легочное расстройство, кашель, диспноэ; очень редко - интерстициальный пневмонит, интерстициальный легочный фиброз, дыхательная недостаточность, токсический аллергический отек легкого.

Со стороны расстройств пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, запор; редко - стоматит, недержание кала; очень редко - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарных расстройств: нечасто - нарушения функции печени.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто - алопеция; редко - сыпь, дерматит; очень редко - токсические кожные реакции.

Со стороны костно-мышечные и соединительно-тканные расстройства: редко - спазмы; очень редко - рахит, остеомаляция, рабдомиолиз.

Расстройства со стороны почек и мочевой системы: очень часто - гематурия, микрогематурия; часто - геморрагический цистит, нефропатии, канальцевая дисфункция, макрогематурия; нечасто - инконтиненция, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания, раздражение мочевого пузыря; редко - клубочковая дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия, острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, недержание мочи; очень редко - синдром Фанкони.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - аменорея, сниженные уровни женских половых гормонов; редко - азооспермия, персистентная олигоспермия.

Со стороны генерализованные расстройства и состояние места применения: очень часто - повышение температуры; часто - астенические состояния, усталость, слабость, недомогание; редко - мукозит, реакции в области инъекции; очень редко - смерть.

Исследования: нечасто - подъем ST сегмента, увеличение активности ферментов печени, повышение аспартатаминотрансферазы (SGOT), повышение аланинаминотрансфераза (SGPT), повышение гамма-глутамилтрансферазы (gamma-GT), повышение щелочной фосфатазы (ALP), повышение билирубина; редко - фосфатурия.

Травма, интоксикация и осложнения, обусловленные процедурами: очень редко - интенсифицированная реакция на радиотерапию.

Генетические нарушения: редко - аминоацидурия.

При лечении любой преднамеренной или случайной передозировке или интоксикации показан быстрый гемодиализ. В случае передозировки среди прочих побочных реакций возможна миелосупрессия, проявляющаяся главным образом в форме лейкопении. Тяжесть и длительность миелосупрессии зависит от степени передозировки.

Требуется частый контроль картины крови, а также тщательный мониторинг пациента. Если нейтропения развилась, необходимо назначить профилактику инфекций. Если развилась тромбоцитопения, необходимо обеспечить восполнение тромбоцитов в соответствии с потребностью. Во избежание уротоксических осложнений необходимо применение месна. Использование метиленового синего может быть приемлемым в случаях энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида.

Используют раствор с концентрацией не выше 4%.

Если не предписано иначе, препарат рекомендуется применять по следующей схеме:

- 1,2-2,4 г/м2 (30-60 мг/кг массы тела) ежедневно в течение 5 дней. Общая доза за цикл составляет 6-12 г/м2 (150-300 мг/кг массы тела). Введение выполняется в виде внутривенной кратковременной инфузии в течение периода времени от 30 минут до 2 часов в зависимости от вводимого объема.

- 5 г/м2 (125 мг/кг массы тела) в качестве высокой однократной дозы, применяемой обычно в виде длительной 24-часовой инфузии. Общая доза за цикл не должна превышать 8 г/м2. Введение ифосфамида в виде однократной высокой дозы может приводить к более тяжелым проявлениям гематологической, урологической, неврологической и ЦНС токсичности.

Терапевтические циклы можно повторять каждые 3-4 недели. Длительность лечения и/или интервалов зависит от терапевтического показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, лабораторных параметров, в том числе картины крови.

Приведенные выше рекомендации по дозированию следует выполнять преимущественно в случае монотерапии ифосфамидом. При использовании вместе с другими цитостатиками в составе комбинированной терапии должны соблюдаться инструкции по дозированию соответствующей терапевтической схемы. При использовании в комбинации со сходными по токсичности другими химиотерапевтическими препаратами может понадобиться снижение дозы и/или увеличение интервалов между введениями.

Специальные рекомендации по дозированию

Дети и подростки

Основываясь на общепринятых планах, у детей и подростков следует применять те же дозы, что и для взрослых.

Пожилые и ослабленные пациенты

В целом, следует с осторожностью подходить к выбору дозы для пожилых пациентов, принимая во внимание высокую частоту снижения функции печени, почек и сердца, а также сопутствующие заболевания или применение других препаратов.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение ифосфамида противопоказано у пациентов с нарушением функции почек. Поэтому не существует (принятых) рекомендаций по дозированию для пациентов этой группы; однако, дозы следует снизить, поскольку ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом через почки.

Пациенты с нарушением функции печени

Ифосфамид метаболизируется микросомальными ферментами в печени. Поскольку исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводили, каких-либо рекомендаций для этих больных не существует.

Рекомендации, касающиеся коррекции дозы у пациентов с миелосупрессией

Лейкоциты

количество/мкл

Тромбоциты

количество/мкл

Доза

>4 000

> 100 000

100% от планируемой дозы

от 4 000 до 2 500

от 100 000 до 50 000

50% от планируемой дозы

<2 500

< 50 000

откладывание до нормализации или индивидуального решения

Приготовление раствора для внутривенного введения

Порошок во флаконах растворяют в воде для инъекций следующим образом: Холоксан 500 мг в 13 мл, Холоксан 1000 мг в 25 мл, Холоксан 2000 мг в 50 мл.

Для проведения инфузии рекомендуется разбавлять восстановленный раствор 5% раствором глюкозы, 0,9% раствором натрия хлорида или раствором Рингера. Для инфузии в течение 30-60 минут используют разбавление до 250 мл, а для проведения инфузии продолжительностью от одного до двух часов используют разбавление до 500 мл. Для длительной 24-часовой инфузии Холоксан в высоких дозах рекомендуется разбавить общую дозу (например, 5 г/м2) в 3 л 5% раствора глюкозы и/или 0,9% раствора натрия хлорида.

Повышенная чувствительность к ифосфамиду, тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее лечимых цитотоксичными агентами или радиотерапией), воспаление мочевого пузыря (цистит), нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, острые инфекции, беременность и период кормления грудью.

Психиатрические расстройства / Расстройства нервной системы

Препараты, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, транквилизаторы, наркотики и противогистаминные) должны применяться с особой осторожностью в случае ифосфамид-индуцированной энцефалопатии или должны быть отменены, если возможно.

Расстройства сердечной деятельности / Исследования

Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с заболеваниями сердца. Есть необходимость регулярного контроля электролитов. Более того, существует свидетельство того, что кардиотоксический эффект ифосфамида может усиливаться у пациентов, которым ранее проводили радиационное облучение области сердца и/или адъювантную терапию антрациклинами.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Осторожность требуется у нефрэктомированных пациентов, у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов с предшествующим лечением нефротоксичными препаратами (такими как цисплатин). У этих пациентов увеличены частота и интенсивность миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности.

Расстройства системы крови и лимфатической системы / Исследования

До нормализации картина крови должна контролироваться регулярно. Относительно тяжелая иммуносупрессия должна ожидаться у пациентов, которым предварительно проводили химиотерапию и/или радиационную терапию, или у пациентов с нарушенной функцией почек. Поэтому рекомендован тщательный гематологический мониторинг. Количество лейкоцитов (WBC), количество тромбоцитов (Pt) и величины гемоглобина (Нb) следует определять перед каждым применением и с определенными интервалами, при необходимости ежедневно. За исключением необходимых случаев ифосфамид не следует назначать пациентам с количеством WBC ниже 2 500/мкл. В случае лихорадочного состояния и/или лейкопении профилактически должны назначаться антибиотики и/или антимикотики.

Расстройства иммунной системы

Пациенты с ослабленной иммунной защитой (напр., в случае сахарного диабета или хронических нарушений печени или почек) требуют тщательного мониторинга.

Психиатрические расстройства / Расстройства нервной системы

Контроль пациентов с метастазами в головной мозг и/или церебральными симптомами должен осуществляться на регулярной основе. Риск токсического действия ифосфамида на ЦНС требует тщательного мониторинга пациента. В случае развития энцефалопатии лечение ифосфамидом должно быть отменено без последующего возобновления.

Факторами риска развития энцефалопатии являются нарушенная ренальная функция (креатинин >1,5 мг/дл), предшествующее лечение нефротоксичными препаратами (напр., цисплатин) и постренальная обструкция (напр., опухоли в малом тазу). Дополнительные факторы риска для энцефалопатии включают неудовлетворительное состояние здоровья, старческий возраст, злоупотребление алкоголем в анамнезе, сниженные уровни сывороточного альбумина и сывороточного гидрокарбоната, ацидоз и дисфункция печени.

Расстройства пищеварительной системы

Во избежание стоматитов следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта.

Для снижения частоты и тяжести тошноты и рвоты следует своевременно применять противорвотные препараты.

Гепатобилиарные расстройства

Применение у пациентов, у которых до начала лечения уже присутствует печеночная недостаточность, является предметом оценки в каждом отдельном случае. Рекомендовано тщательное наблюдение этих пациентов. Злоупотребление алкоголем может увеличивать риск развития дисфункции печени.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Применение у пациентов, у которых до начала лечения уже присутствует почечная недостаточность, является предметом оценки в каждом отдельном случае. Рекомендовано тщательное наблюдение этих пациентов.

Во время лечения регулярно должны проверяться функция почек, состояние мочевыведения, а также мочевой осадок. Рекомендуется, чтобы анализ мочи проводился перед каждой дозой ифосфамида. До начала терапии должны быть исключены или устранены нарушения выведения в эфферентных мочевых путях, цистит, а также инфекции и дисбаланс электролитов. В случае если при лечении ифосфамидом присутствует цистит, сопровождающийся макрогематурией или микрогематурией, терапия должна быть прервана до тех пор, пока не будет достигнута нормализация.

Во время лечения ифосфамидом особое внимание следует уделять достаточной гидратации, регулярному опорожнению мочевого пузыря и использованию месна.

Особенно в случае длительного применения ифосфамида потребуется адекватный диурез и регулярный контроль почечной функции. В особенности это должно касаться детей. В случае наступления нефропатии, следует ожидать необратимое повреждение почек при продолжении лечении ифосфамидом. Потребуется тщательная оценка отношения риск-польза. Предрасполагающие факторы для нефротоксичности включают массивные кумулятивные дозы ифосфамида (в особенности для детей младше 3-летнего возраста). Поэтому перед началом терапии, а также во время и после лечения необходимо оценивать и контролировать гломерулярную и тубулярную функцию почек.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочной железы / Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом и генотоксическим действием. Мужчин, которым должны назначать ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им не следует зачинать детей ни во время терапии, ни как минимум в течение шести месяцев после ее окончания.

Генерализованные расстройства и состояние места применения

Поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения ткани в случае случайного паравенозного применения раствора ифосфамида отсутствует. Однако в случае экстравазации рекомендуется немедленно прекратить инфузию, аспирировать паравазат в области введения с помощью иглы, ирригировать с помощью физиологического раствора хлорида натрия и иммобилизировать конечность.

Исследования

Уровень сахара в крови следует проверять регулярно у диабетических пациентов для того, чтобы вовремя скорректировать противодиабетическую терапию.

Во время лечения ифосфамидом женщинам не следует беременеть.

Исследования на животных свидетельствуют, что введение ифосфамида может обладать генотоксическим действием и возможно вызывает повреждение плода при применении у беременных женщин. В случае жизненно необходимых показаний во время первого триместра беременности абсолютно необходимой является медицинская консультация относительно аборта. После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, химиотерапия может быть начата после информирования пациентки о минимальном, но вероятном риске тератогенных эффектов, и потенциальной опасности для плода.

Если требуется лечение женщин детородного возраста, требуется использование надежного способа контрацепции во время терапии, а также в течение не менее шести месяцев после окончания лечения. Пациентка должна быть осведомлена, если ифосфамид используется во время беременности, или если беременность пациентки наступает во время приема ифосфамида.

Неизвестно, выделяется ли ифосфамид с грудным молоком. Однако, поскольку в экспериментах на животных выявлены нежелательные явления и канцерогенность, необходимо вынести решение относительно прекращения кормления грудью, либо прекращения назначения препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Опухоли яичка, рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный), саркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому), саркома Юинга, рак поджелудочной железы, неходжкинские лимфомы, лимфоме Ходжкина.

После внутривенного введения активное вещество, являющееся преимущественно пролекарством (неактивная транспортная форма), метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид. Активизируется ферментами (фосфоамидазы) печени и опухолевой ткани. У больных с нарушением функции печени активация замедлена и даже снижена.

Ифосфамид и его метаболиты распределяются в органах и тканях организма, включая мозг. Объем распределения доходит до 0,5-0,8 л/кг. Период полувыведения ифосфамида из плазмы составляет 4-7 часов.

Ифосфамид и его метаболиты выводятся почками. При фракционированной дозе 1,6-2,4 г/м2 поверхности тела/сутки на протяжении трех последовательных дней 57% введенной дозы, а при высокой однократной дозе 3,8-5 г/м2 поверхности тела 80% введенной дозы выводится в виде метаболитов или неизменного ифосфамида в течение 72 часов. Выводимое неметаболизированное количество вышеупомянутых доз доходит до 15% и 53% соответственно.

Почечный клиренс составляет 6-22 мл/мин.

Ифосфамид - алкилирующий цитостатик из группы азотистого иприта, производный оксазофосфаринов. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла.

Белый или почти белый кристаллический порошок.

5 лет.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Восстановленные или разбавленные растворы могут храниться в течение 24 часов при температуре 2-8 °С.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 2,0 г.
Упаковка:
По 2,0 г в стеклянных флаконах прозрачного бесцветного стекла (тип I или III, ЕР), номинального объема 50 мл, с резиновой пробкой, обжатой защелкивающимся колпачком